Skip to content

Skuteczność i bezpieczeństwo rekombinowanego ludzkiego aktywowanego białka C w przypadku ciężkiej sepsy ad

3 tygodnie ago

522 words

PAI-1 jest silnym inhibitorem tkankowego aktywatora plazminogenu, endogennej ścieżki do lizy skrzepu fibryny. Ponadto, trombina prokoagulacyjna może stymulować liczne szlaki zapalne i dalej hamować endogenny układ fibrynolityczny przez aktywację aktywowanego trombiną inhibitora fibrynolizy (TAFI). Konwersja białka C przez trombinę związaną z trombomoduliną do białka C aktywowanego proteazą serynową jest upośledzona przez odpowiedź zapalną. Uszkodzenie śródbłonka powoduje zmniejszenie stężenia trombomoduliny. Końcowym rezultatem odpowiedzi gospodarza na zakażenie może być rozwój rozlanego uszkodzenia wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy naczyń drobnych, niedokrwienia narządu, dysfunkcji wielonarządowej i śmierci. Aktywowane białko C może interweniować w wielu punktach podczas odpowiedzi układowej na infekcję. Wywiera działanie przeciwzakrzepowe przez inaktywację czynników Va i VIIIa, ograniczając wytwarzanie trombiny. W wyniku zmniejszenia poziomu trombiny zmniejsza się odpowiedź zapalna, prokoagulacyjna i antyfibrynolityczna indukowana przez trombinę. Dane in vitro wskazują, że aktywowane białko C wywiera działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie wytwarzania zapalnych cytokin (TNF-., interleukina-1 i interleukina-6) przez monocyty i ograniczenie toczenia się monocytów i neutrofili na uszkodzonym śródbłonku przez wiązanie selektyn. Aktywowane białko C pośrednio zwiększa odpowiedź fibrynolityczną poprzez hamowanie PAI-1.12-17 Odpowiedź zapalna i prokoagulacyjna gospodarza na infekcje są ściśle ze sobą spokrewnione.7 Infekcyjne cytokiny, w tym czynnik martwicy nowotworu ., interleukina-1. i interleukina-6, są zdolne do aktywacji krzepnięcia i hamowania fibrynolizy, podczas gdy trombina prokoagulacyjna jest zdolna do stymulowania wielu zapalnych pathways.7-11 Końcowym rezultatem może być rozlane zaburzenie wewnątrznaczyniowe, dysfunkcja wielonarządowa i śmierć. Aktywowane białko C, endogenne białko, które promuje fibrynolizę i hamuje zakrzepicę i zapalenie, jest ważnym modulatorem krzepnięcia i zapalenia związanego z ciężką sepsą (Figura 1) .18 Aktywowane białko C jest przekształcane przez nieaktywny prekursor, białko C, przez trombinę. w połączeniu z trombomoduliną.18 Konwersja białka C do aktywowanego białka C może być osłabiona podczas sepsy w wyniku obniżenia poziomu trombomoduliny przez cytokiny zapalne.19 Zmniejszone poziomy białka C występują u większości pacjentów z sepsą i są związane ze zwiększonym ryzykiem zgonu.20-23
Poprzednie badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że podanie aktywowanego białka C może poprawić wynik ciężkiej sepsy. Podawanie aktywowanego białka C było ochronne w modelu pawiana letalnej essychia-coli. 24 W badaniu klinicznym II fazy z kontrolą placebo u pacjentów z ciężką sepsą, wlewu drotrekoginy alfa (aktywowanej) lub rekombinowanego ludzkiego aktywowanego białka C (Eli Lilly, Indianapolis), zwane dalej aktywowaną drotrekoginą alfa, powodowało zależne od dawki zmniejszenie poziomów D-dimerów i surowicy w interleukinie-6, markerów koagulopatii i stanu zapalnego, odpowiednio 25. W związku z tym ocenialiśmy, czy aktywowanej drotrekoginy alfa obniżyłoby wskaźnik zgonu z wszystkich przyczyn po 28 dniach u pacjentów z ciężką sepsą i ma akceptowalny profil bezpieczeństwa.
Metody
Pacjenci
Od lipca 1998 r. Do czerwca 2000 r. Kwalifikujący się pacjenci byli włączani do tego losowego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania, które przeprowadzono w 164 ośrodkach w 11 krajach
[podobne: rezerwa ślimakowa, przyczepy mięśnia czworogłowego uda, nawykowe zwichnięcie rzepki ]
[podobne: staloral 300, przyczepy mięśnia czworogłowego uda, oscyloskop katodowy ]