Skip to content

Gen naprawy DNA MGMT i reakcja kliniczna glejaków na środki alkilujące

2 tygodnie ago

1049 words

Esteller i jego współpracownicy (wydanie z 9 listopada) twierdzą, że metylacja metylotransferazy DNA metylotransferazy O6-metyloguaniny (MGMT) jest związana z poprawioną reakcją na karmustynę i przedłużonym przeżyciem u pacjentów z glejakami o wysokim stopniu złośliwości. Uważamy, że w badaniach autorów są błędy metodologiczne, które podważają te wyniki. Po pierwsze, pacjenci biorący udział w badaniu byli leczeni kombinacją chirurgii, radioterapii i chemioterapii z cisplatyną i karmustyną. Nie wierzymy, że reakcja na karmustynę jest dostrzegalnym punktem końcowym w tej próbie, ponieważ podawano wiele leków razem z karmustyną.
Po drugie, chociaż różnica wieku pomiędzy grupą pacjentów z nowotworami niemetylowanymi a grupą z guzami metylowanymi nie była statystycznie różna, w grupie z guzami niemetylowanymi zaobserwowano trend w kierunku starszego wieku. Nie podajemy rozkładu wieków powyżej lub poniżej 50 lat. Ponieważ rokowanie pogarsza się z każdą kolejną dekadą życia, takie informacje byłyby przydatne w ocenie równowagi wieku pomiędzy dwiema grupami.
Po trzecie, mediana okresu przeżycia wynosiła około 20 miesięcy w przypadku pacjentów z nowotworami niemetylowanymi i około 30 miesięcy w przypadku guzów z metylowanymi, podczas gdy w innych seriach średnio około 12 miesięcy.2.3 Ponadto, ponieważ nie doszło do śmierci Po 12 miesiącach jest mało prawdopodobne, że pacjenci wybrani do tego badania byli reprezentatywni dla większości pacjentów z tą chorobą. Wreszcie, niewielka liczba zgonów w dwóch grupach pacjentów sprawia, że wyniki porównania statystycznego są wątpliwe.
Jan C. Buckner, MD
Timothy J. Moynihan, MD
Mayo Clinic, Rochester, MN 55905
3 Referencje1. Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, i in. Inaktywacja genu naprawczego DNA MGMT i odpowiedź kliniczna glejaków na czynniki alkilujące. N Engl J Med 2000; 343: 1350-1354
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Nelson DF, Diener-West M, Horton J, Chang CH, Shoenfeld D, Nelson JS. Połączone modalne podejście do leczenia złośliwych glejaków – ponowna ocena RTOG 7401 / ECOG 1374 z długoterminową obserwacją. W: Monografie National Cancer Institute. No. 6 Bethesda, Md .: Departament Zdrowia i Opieki Społecznej, 1988: 279-84.
Google Scholar
3. Dinapoli RP, Brown LD, Arusell RM i in. Faza III – ocena porównawcza PCNU i karmustyny w połączeniu z radioterapią glejaka o wysokim stopniu złośliwości. J Clin Oncol 1993; 11: 1316-1321
Web of Science MedlineGoogle Scholar
Esteller i in. opisują różnice w wynikach w zależności od statusu metylacji promotora MGMT u dorosłych z glejakami o wysokim stopniu złośliwości, którzy byli leczeni za pomocą terapii multimodalnej zawierającej środek alkilujący karmustynę. Metylacja promotora MGMT przewidziała lepsze wyniki w przypadku takiej terapii. To odkrycie jest potencjalnie bardzo ważne. Jednak ani autorzy raportu, ani Weinstein w załączonym artykule wstępnym nie podają, czy metylacja promotora MGMT jest predykcyjna dla wyniku leczenia pacjentów, którzy nie otrzymują chemioterapii w ramach leczenia pierwotnego. Dane z badania obejmującego sporej kohorcie sugerują, że status promotora MGMT nie jest prognostyczny u pacjentów leczonych schematami, które nie zawierają karmustyny2. Dla wyników Estellera i in. aby umieścić je w kontekście, nie tylko ich badania będą musiały być powtórzone, ale brak efektu prognostycznego u pacjentów, którym nie podano środków alkilujących, również będzie musiał zostać potwierdzony.
David I. Quinn, MB, BS, Ph.D.
University of Southern California, Los Angeles, CA 90033-0804
2 Referencje1. Weinstein JN. Farmakogenomika – nauczanie starych leków nowych sztuczek. N Engl J Med 2000; 343: 1408-1409
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Silber JR, Blank A, Bobola MS, Ghatan S, Kolstoe DD, Berger MS. Fenotyp niedoboru metylotransferazy O6-metyloguaniny w ludzkich glejakach: częstotliwość i czas do progresji nowotworu po chemioterapii opartej na środku alkilującym. Clin Cancer Res 1999; 5: 807-814
Web of Science MedlineGoogle Scholar
W badaniu 47 pacjentów ze złośliwymi glejakami Esteller i współpracownicy wykazali dodatnią korelację między inaktywacją MGMT – na podstawie metylacji promotora genu – a przeżyciem. Wszyscy pacjenci przeszli operację, zanim otrzymali radioterapię i chemioterapię, w tym karmustynę. Jednak obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej nie wykonano bezpośrednio po zabiegu chirurgicznym w celu określenia resztkowej objętości guza, pomimo dobrze znanego wpływu objętości guza resztkowego na rokowanie1. Dlatego pozostajemy z pewną niepewnością, ponieważ wyniki mogły być obciążone różnicami w objętości guza przed rozpoczęciem chemioterapii adiuwantowej.
Uwe Schlegel, MD
Szpital Uniwersytecki w Bonn, D-53105 Bonn, Niemcy
Odniesienie1. Albert FK, Forsting M, Sartor K, Adams HP, Kunse S. Wczesne pooperacyjne badanie rezonansu magnetycznego po resekcji złośliwego glejaka: obiektywna ocena resztkowego guza i jego wpływ na odrastanie i rokowanie. Neurosurgery 1994; 34: 45-60
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Fenotyp nieczuły na naprawę metylową (MER), objawiający się brakiem lub zmniejszeniem guza MGMT, wiązał się z dłuższym czasem przeżycia wolnego od choroby u pacjentów z glejakami leczonych karmustyną. Jednak Esteller i in. dostarczyć ostatecznych dowodów na związek pomiędzy czasem przeżycia po leczeniu karmustynem a metylacją MGMT. Ich odkrycia są zatem ważne i stanowią podstawę do testu o potencjalnej wartości klinicznej. Chcielibyśmy jednak przedstawić następujące uwagi na temat ich raportu.
Rycina 1. Rycina 1. Krzyżowanie krzyżowe między DNA wytworzone przez karmustynę, lomustynę i inne dwufunkcyjne nitrozomoczniki. Skrót dR oznacza deoksyrybozę.
Po pierwsze, w przeciwieństwie do stwierdzenia Estellera i wsp., Najczęstszym miejscem alkilowania zasad DNA przez monofunkcjonalne i bifunkcyjne nitrozomoczniki i pokrewne czynniki alkilujące, takie jak temozolomid i prokarbazyna, nie jest pozycja guaniny w pozycji O6, lecz pozycja N7 guanina i pozycja N3 adeniny. Po drugie, MGMT nie naprawia krzyżowych wiązań DNA, które powstają w wyniku adduktów nitrozomoczników O6-chloroetyloguaninowych, jak zasugerowano na ryc. artykułu Estellera i wsp. Ponadto na tej figurze związek sieciujący DNA wytwarzany przez karmustynę jest nieprawidłowo przedstawiony jako wiązanie krzyżowe diguanylu. W rzeczywistości jest to wiązanie krzyżowe N1-deoksyguanozynylo-N3-deoksycytydyl.1 Jego właściwa struktura została pokazana na rysunku tutaj.
Na koniec, przy braku metylacji genu MGMT, procesy translacji 2 i potranslacyjne 3 mogą zmieniać poziomy MGMT i funkcjonalną aktywność MGMT w nowotworach i mogą zakłócać interpretację statusu metylacji genu MGMT. Sugerujemy, aby każdy test kliniczny opierał się na wynika
[podobne: zator tluszczowy, przyczepy mięśnia czworogłowego uda, oczopląs pionowy ]
[patrz też: szyna gipsowa, złamanie kości łonowej, złamanie panewki stawu biodrowego ]